النظيف مقابل النظيف: دقيق وعريض وعريض وعريض وعريض، والتوافق مع

أسس تصنيف غرفة التنظيف: ISO 14644-1.

ويصنف المعيار الدولي ISO 14644-1:2015 (غرف التنظيف والبيئات الخاضعة للتحكم المرتبطة بها -الجزء 1: تصنيف نظافة الهواء حسب تركيز الجسيمات) الغرف النظيفة إلى تسع فئات (ISO 1 إلى أيزو 9) على أساس الحد الأقصى المسموح به من الجسيمات المحمولة في الهواء لكل متر مكعب في أحجام الجسيمات المحددة.

يتم تحديد التصنيفات في حالة الراحة و/أو التشغيل باستخدام طرق عد الجسيمات القياسية المحددة في ISO 14644-2، ويجب إعادة تصنيفها بشكل دوري. كلما قل رقم الفئة، كانت البيئة أكثر نظافة:

وهناك حقيقتان جديرتان بالتذكير:

1. أيزو 5 هو أنظف 100 مرة من أيزو 7 عند ≥0.5 µm عتبة (3،520 مقابل 352،000 الجسيمات/متر مكعب).

التصنيف وحده لا يضمن العقم. يقيس عدد الجسيمات مكافحة التلوث الخامل ؛ تتطلب المكافحة الميكروبيولوجية تدابير إضافية -التزيق، والتطهير، والتقنيات المعقمة، والرصد القابل للتطبيق -تحكمها لوائح GMP مثل المرفق 1 للاتحاد الأوروبي و FDA توجيه المعالجة المعقمة.

2. أيزو 5 Cleanrooms: The Critical Environment (باللغة الإنجليزية)

التعريف والحدود

لا تسمح الغرفة النظيفة أيزو 5 بأكثر من 3,520 جسيمات لكل متر مكعب من الهواء عند ≥0.5 µ متر. ووفقاً للمرفق 1 من خطة الرصد العالمي للاتحاد الأوروبي، تنطبق البيئة المعادلة لها على المنطقة الحرجة التي تتعرض فيها المنتجات أو المكونات أو أسطح تلامس المنتجات المعقمة.

الخصائص الهندسية

تغيرات الهواء في الساعة: عادة ما يتراوح بين 240 و 600 من هذه الحاويات ؛ ويشترط المرفق الأول لبروتوكول مونتريال الخاص بالاتحاد الأوروبي سرعة جوية أحادية الاتجاه تتراوح بين 0.36 و 0.54 م/ث في المنطقة الحرجة في الدرجة ألف.

نوع تدفق الهواء: تدفق أحادي الاتجاه (رقائقي) -عمودي أو أفقي -الذي يكتسح باستمرار الجسيمات بعيدا عن المنتج المكشوف.

الترشيح: محطة HEPA (H14) أو ULPA المرشحات، وعادة ما يتم تركيبها كسقف مرشح كامل مباشرة فوق العملية الحرجة.

الرصد: الرصد المستمر للجسيمات غير القابلة للحياة عند نقطة الملء، بالإضافة إلى المعاينة المتكررة للهواء والسطح أثناء العمليات.

حيث يكون الأيزو 5 مطلوبا

الحشو المطهر وتوقف المنتجات المعقمة

توصيلات الترشيح المعقمة والتلاعب المفتوح بالسوائل المعقمة

 تجميع مكونات تلامس المنتج المعقم

تركيبة العلاج بالخلايا ونقل المنتج النهائي في عبوات معقمة

عمليات داخل RABS (أنظمة حواجز الوصول المقيدة) أو العازلات

مذكرات التنفيذ العملي

 أيزو 5 نادراً ما يكون غرفة كاملة. في المرافق الحديثة هو عادة أول منطقة الهواء داخل عازل أو RABS، أو تدفق الهواء الصفحي (LAF) غطاء متداخل مع أيزو 7 الخلفية.

وتتوقع الجهات المنظِّمة وجود نظم رصد مستمرة (ذات عتبات الإنذار التي تقل كثيراً عن حد التصنيف) -ويثني المرفق 1 صراحة عن الاعتماد فقط على استعراض بيانات الجسيمات بعد إجراء الفحوص.

يشكل تدخل الأفراد في منطقة المنظمة الدولية للتوحيد القياسي 5 أكبر خطر منفرد للتلوث ؛ وينبغي أن يستهدف تصميم المرفق عمليات التدخل المنخفض بدلا من المراقبة الإجرائية وحدها.

3. أيزو 7 Cleanغرف: الخلفية الوقائية

التعريف والحدود

تسمح الغرفة النظيفة ISO 7 بما يصل إلى 352000 جسيمات لكل متر مكعب في ≥0.5 µ متر. ووفقاً لمصطلحات برنامج الرصد العالمي العام في الاتحاد الأوروبي فهو يقابل بشكل عام الدرجة باء -البيئة الأساسية لعمليات التطهير من الدرجة ألف -رغم أن التكافؤ الدقيق يعتمد على حالة التشغيل (في السكون مقابل التشغيل) وعلى الحدود الميكروبية، التي يتم تعريفها بشكل منفصل في المرفق 1.

الخصائص الهندسية

تغيرات الهواء في الساعة: عادة ما تكون ≥30 حاسب واتش للتصنيف التشغيلي، مع معدلات أعلى شائعة في الغرف عالية النشاط.

نوع تدفق الهواء: تدفق الهواء غير أحادي الاتجاه (التخفيف المضطرب) ؛ إمدادات السقوف ترشيح HEPA مع جدار منخفض المستوى أو الأرضيات العودة.

تسلسل الضغط: الضغط الإيجابي 10-15 باسكال بالنسبة إلى الغرفة المجاورة من الطبقة الدنيا، مما يضمن تدفق الهواء من نظيف إلى أقل نظافة.

الرصد: الضغط التفاضلي، ودرجة الحرارة، والرطوبة، وتعداد الجسيمات الكلية في فترات محددة، والرصد الروتيني القابل للحياة.

حيث يستخدم الأيزو 7.

البيئة الأساسية المحيطة بمناطق التعقيم الخاصة بالمعيار ISO 5 (حالة الاستخدام السائدة)

غرف التخزين المؤقت ومناطق الإعداد للمركب المعقم

غرف العداد الداخلية على الطريق إلى مناطق العقم

التنقية في المنبع، إعداد الوسائط، وتمهيد المعدات

توسع زراعة الخلايا والعديد من العمليات المغلقة خطوات التكنولوجيا الحيوية

العديد من عمليات تجميع وتعبئة الأجهزة الطبية

مذكرات التنفيذ العملي

غرفة أيزو 7 لا " الحماية " منطقة أيزو 5 من خلال عدد الجسيمات وحدها -أنها تحميها من خلال التخفيف، الضغط التعاقبي، والانضباط الموظفين/تدفق المواد. ويجب التحقق من صحة الثلاثة معا.

تدفق الهواء المضطرب يعني التحكم في التلوث يعتمد بشكل كبير على البروتوكول: عبازة الانضباط، وتيرة التنظيف، والحد من شغل الغرفة للموظفين المؤهلين.

4. أيزو 5 مقابل أيزو 7: مقارنة الرأس إلى الرأس

أبعاد التكلفة

لأن بيئات أيزو 5 تنقل 8-20 مرة الهواء أكثر من غرف أيزو 7، استهلاك طاقة HVAC الخاصة بهم، وتكلفة استبدال المرشح، وعبء التحقق هي أعلى بكثير. هذا هو على وجه التحديد السبب في أن تصميم منشأة حديثة يقلل من الأيزو 5 البصمة إلى المنطقة الحرجة فقط -ونادرا ما يكون تصميم غرفة كاملة الأيزو 5 مبررا اقتصاديا عندما عازل أو RABS يمكن أن تقدم نفس الحماية في خلفية الأيزو 7.

5. The Zoning Cascade: How ISO 5وISO 7 Work Together (باللغة الإنجليزية)

نظافة مرافق الرصد العالمي في سلسلة تعاقبية، والانتقال من نظافة أدنى إلى نظافة أعلى مع اقتراب الموظفين والمواد من العمليات الحيوية:

1. أيزو 8 -غرفة التخزين، العداد الخارجي، دخول الحاجز الهوائي المادي

2. ISO 7 -العداد الداخلي، غرفة عازلة، خلفية لعمليات التعقيم

3. ISO 5 -منطقة المعالجة المعقمة الحرجة (غالبا داخل نظام RABS/العازل)

تدفق الأفراد

يرتدي المشغلون على مراحل: ملابس الشارع للنظافة في أيزو 8، العباءة المعقمة في أيزو 7، والقفازات المعقمة النهائية والتطهير قبل الدخول أو الوصول إلى منطقة أيزو 5. الأبواب المغلقة والهوائيات بين المناطق تمنع انقطاع الضغط وهجرة الجسيمات.

تدفق المواد

وتدخل المكونات عن طريق مسارح هوائية مخصصة للمواد أو حجرات مرور مزودة بدخات هوائية مرشحة بترشيح مادة الهيدروبوليمرات، وتكون مطهرة سطحية (مبيدة للغازات عندما يقتضي المرفق 1 ذلك)، وتنظم في المعيار ISO 7 قبل أن تنقل إلى المنطقة الحرجة بموجب المعيار ISO 5.

لماذا مسائل الشلال

تفرض كل منطقة تفاضل ضغط إيجابي بالنسبة إلى الفضاء المجاور الأكثر قذرة. ينتقل الهواء دائمًا من نظيف إلى أقل نظافة، لذلك يتم تخفيف التلوث تدريجيًا لأنه ينتقل نحو المنتج. فوجود عيب في أي مكان في السلسلة ــ فرق ضغط مكسور، وممر غير مغلق، ومشغل غير معمول ــ يعرض للخطر كل منطقة أسفل المجرى منه. تتعامل الجهات التنظيمية مع استراتيجية تقسيم المناطق ككل: يجب أن يخبر التخطيط، وتدفقات التكييف، وإجراءات التشغيل الموحدة، وبيانات الرصد قصة واحدة متسقة.

6. السياق التنظيمي: ما يتطلبه الملحق الأول وإدارة الغذاء والدواء في الواقع

ويُعد المرفق 1 لممارسات الاتحاد الأوروبي السليمة (مراجعة 2022، "Manufacture of Sterile Medicinal Products"; quot;) أكثر معايير التعقيم تأثيراً في جميع أنحاء العالم. ويرسم خرائط من الدرجة A إلى الأيزو 5 في حالة ثبات الجسيمات، ويضيف حدوده الميكروبية الخاصة به، ويفرض إستراتيجية مكافحة التلوث (CCS)، ويتوقع رصد الجسيمات المستمر من الدرجة A أثناء العمليات. كما أنه يضفي الطابع الرسمي على شرط أن تكون مناطق الدرجة أ محاطة بخلفية الدرجة ب -أي، ISO 5 متداخلة في ISO 7.

كما تتطلب توجيهات إدارة الأغذية والعقاقير (2004) أيزو 5 (Class 100/M 3.5) في أي مكان يتعرض فيه المنتج أو المكونات المعقمة، مع أيزو 7 (Class 10000) المناطق المحيطة بالدعم.

يحدد المعيار ISO 14644-2 فترات إعادة التأهيل وخطط الرصد الروتينية ؛ فالتصنيف وحده دون برنامج للرصد لن يرضي المفتشين.

وتُواءم المنتجات العضويـة العضوية الإقليمية الأخرى (منظمة الصحة العالمية، دائرة الموافقة المسبقة عن علم/دائرة الموافقة المسبقة عن علم، الصين) مع نفس المبادئ، مما يعني أن تصميم التقسيم حسب المناطق الوارد في المرفق 1 ينتقل بشكل جيد عبر الأسواق.

فالمرافق التي تستطيع أن تثبت استراتيجيتها الخاصة بتقسيم المناطق من خلال التخطيط المادي، وسلاسل الضغط المتحقق منها، ودراسات معدل تغير الهواء، وبيانات الرصد البيئي المستمر، أصبحت في وضع أفضل كثيراً لنجاح عمليات التفتيش ــ ولإطلاق المنتجات بشكل أسرع.

7. اختيار التصنيف الصحيح: إطار عمل القرار

اطرح هذه الأسئلة بالترتيب لكل خطوة من خطوات العملية

1. هل يتعرض المنتج المعقم أو سطح المنتج الملامس لهواء الغرفة؟

نعم → أيزو 5 (مثالي داخل عازل أو RABS مع خلفية أيزو 7)

لا (عملية مغلقة، نقل مغلق مصدق عليه) → متابعة

2. هل تعتبر العملية خطوة دعم مباشرة للمنطقة المعقمة (التزيين، الإعداد، الإعداد العازل)؟

نعم → أيزو 7

لا → متابعة

3. هل هي مراقبة عامة للتصنيع أو الخدمات اللوجستية دون ادعاء العقم؟

نعم ISO 8 عادة ما تكون كافية

قاعدتان إضافيتان:

تصنّف للعملية، ليس للطموح. الإفراط في تصنيف الأماكن المهدرة للطاقة وجهود التحقق ؛ تصنيف مخاطر خسائر دفعية وإجراءات تنظيمية. المستوى الصحيح هو أقل مستوى نظافة يحمي المنتج بشكل واضح.

تقليل بصمة الأيزو 5. كل متر مربع من أيزو 5 يكلف أكثر بكثير لبناء وتشغيل ومراقبة من أيزو 7. تكنولوجيا الحواجز (العازلات، RABS) تتيح لك تقليص المنطقة الحرجة بشكل كبير.

8. أسس التأهل والتأهيل

يجب أن تجتاز بيئات أيزو 5 وأيزو 7 دورة حياة تأهيلية رسمية قبل الاستخدام:

(ل) مؤهلات التركيب: التحقق من مطابقة المنشأة لمواصفات التصميم -سلامة المرشح، شبكة القنوات، أجهزة التحكم، تشطيبات الغرفة.

التأهيل التشغيلي (OQ): توضيح سرعة تدفق الهواء ووحدته واختبارات الاستعادة (التنظيف) واختبارات تسرب المرشح (المسح) وتتالي الضغط ودرجة الحرارة والرطوبة.

الأداء التأهيل (PQ): تصنيف الغرف حسب ISO 14644-1 في حالة الإشغال المحددة، وتوضح أداء الرصد البيئي الميكروبي على مدى فترة طويلة.

إعادة التأهيل الجارية: حسب المعيار ISO 14644-2 والسياسة الداخلية -عادة سنويا لتصنيف الجسيمات، بالإضافة إلى الرصد المستمر أو الروتيني مع استعراض الاتجاهات، وحدود الإنذار والإجراءات، والتحقيق في الرحلات.

9. استراتيجية غرفة التنظيف الموحدة: قياس سعة ISO 5 و ISO 7.

وتربط غرف التنظيف التقليدية المصنوعة من العصا قرارات التصنيف بالبناء الدائم. وبالنسبة للمنظمات التي تتجه نحو التصنيع الإكلينيكية أو التجارية -أو تشغيل مرافق متعددة المنتجات -تقدم منصات نمطية للغرف النظيفة بيانات مخاطر مختلفة ماديا:

وتصل وحدات سابقة الهندسة واختبرت (مثل G-CON PODs) ومعها تدفئة وتهوية وتكييف متكاملة، وتدفق هواء أحادي الاتجاه، ومراقبة بيئية مدمجة، وتتقلص الجداول الزمنية للتأهيل.

يسمح التحكم المستقل في مستوى POD لكل فئة من فئات ISO بعزلها ومراقبتها وإعادة تكوينها دون تعطيل المناطق المجاورة المصدق عليها.

إن النشر الأسرع يجيب على المشكلة الأساسية في التكنولوجيا الحيوية الحديثة: فالقدرة مطلوبة في الأشهر وليس السنوات، ولا ينبغي للتغييرات في المعالجة أن تؤدي إلى إعادة التصديق على الصحة في مختلف المرافق.

التقسيم إلى مناطق صنع ماديًا: يمكن أن يعمل POD ISO 7 كغرفة تخزين مؤقت مخصصة لتغذية POD المجاورة ISO 5 المستخدمة للحشو المعقم، مع وصلات متداخلة يتم التحكم فيها بالضغط -استراتيجية التسلسل تنفذ في الأجهزة.

10. أخطاء شائعة يجب تجنبها

معاملة التصنيف كخانة اختيار. يمكن للغرفة المصنفة آيزو 5 في حالة الراحة أن تفشل بشكل سيئ في العملية إذا كانت تدخلات الموظفين والانضباط العباءة سيئة. المرفق الأول#39 ؛ توجد إستراتيجية شاملة لمكافحة التلوث من لسبب ما.

التقليل من شأن الخلفية. العازل المثالي داخل غرفة ISO 7 المهملة سوف تظهر زيادة في التعدادات القابلة للتطبيق والنزهات الضغط. المنطقة الخلفية هي جزء من الحاجز المعقم.

أيزو 5 (ISO 5). تضخّم تصاميم غرفة ISO 5 تكلفة الطاقة وعبء الرصد بينما لا تضيف أي حماية على نظام الحاجز المصمم بشكل صحيح في ISO 7.

ضعف استعراض بيانات الرصد. ومن الشواغل الصريحة المدرجة في المرفق 1 جمع البيانات المستمرة مع عدم استعراضها إلا بعد إكمال دفعات البيانات ؛ بناء منطق الإنذار والروتين التوجه في خطة المراقبة.

تجاهل أداء الاسترداد (التنظيف). إن مدى سرعة عودة الغرفة إلى خط الأساس بعد حدوث اضطراب مهم بقدر أهمية تصنيف الحالة الثابتة.

إستراتيجية التقريب

استخدام ISO 5 فقط عندما يتم تعريض المنتج أو سطح تلامس المنتج -الحشو العقيم، الترشيح المعقم، المناولة المعقمة المفتوحة -ويفضل المعزلات أو RABS لتقليل بصمة ISO 5.

استخدام أيزو 7 كخلفية وقائية تدعم أيزو 5، بالإضافة إلى الغرف العازلة، العداد الداخلي، والمعالجة في الاتجاه الهابط.

الحفاظ على السلسلة التعاقبية: فروق الضغط ومعدلات تغير الهواء واتجاه تدفق الهواء هي أجهزة مكافحة التلوث ؛ للتحقق من صحتها كنظام.

تصميم الموظفين الأحادي الاتجاه وتدفق المواد مع التزيين التدريجي ونقل المواد التطهير.

التأهيل والمراقبة بدقة: IQ/OQ/PQ، ISO 14644-2، رصد الجسيمات المستمرة، والتوجه القابل للتطبيق.

النظر في وحدات الغرف النظيفة لنشر، وتوسيع، وإعادة تشكيل قدرة ISO 5/ISO 7 دون تأخير البناء أو تعطيل إعادة التحقق.

أسئلة متكررة

ما مقدار نظافة الأيزو 5 من الأيزو 7؟

ISO 5 يسمح 3،520 الجسيمات/متر مكعب في ≥0.5 µm مقابل 352،000 للايزو 7 -فارق 100 أضعاف في الجسيمات المحمولة جواً المسموح بها.

هل أحتاج إلى أيزو 5 و 7 في مؤسستي؟

أجل من أجل عمليات التعقيم ISO 5 مطلوب حيثما يتم تعريض المنتج المعقم، والمنظمين (الاتحاد الأوروبي GMP الملحق 1، إدارة الغذاء والدواء) تتوقع ISO 7/الدرجة B الخلفية حوله.

هل الأيزو 7 هو نفس الدرجة ب؟

وهما مرتبطان ارتباطًا وثيقًا ولكنهما ليسا متطابقين. ISO 7 هو تصنيف للجسيمات بموجب ISO 14644-1 ؛ الدرجة B هي درجة GMP التي تضيف حدودًا ميكروبية ويتم تعريفها في حالات إشغال معينة. يجب أن تلبي غرفة الدرجة B حدود الجسيمات ISO 7 في حالة السكون، ولكن العكس ليس أوتوماتيكيا.

ما الذي تتطلبه معايير السلامة والصحة والبيئة ISO 5 و ISO 7؟

المناطق الأحادية الاتجاه التي تحددها المنظمة الدولية لتوحيد المقاييس (ISO 5) عادة ما يجري فيها ما بين 240 و 600 تغيير جوي في الساعة (أو سرعة جوية تتراوح بين 0.36 و 0.54 م/ث بحسب المرفق 1) ؛ غرفة ISO 7 تشغل عادة 30 على الأقل من الحاسبات الآلية. وتعتمد القيم الفعلية على هندسة الغرفة، والإشغال، والحمل الحراري، ويتم تثبيتها أثناء التأهل.

هل يمكن للغرف النظيفة النمطية أن تحقق وتستوعب أيزو 5 و 7؟

نعم. يمكن هندسة الوحدات النمطية والتحقق من صحة ISO 14644-1 ومتطلبات cGMP، مع مستقلة HVAC والرصد والشهادة لكل وحدة.

كيف يتم التحقق من غرف التنظيف أيزو 5 و 7 أيزو؟

من خلال تصنيف IQ/OQ/PQ ISO 14644-1 في حالات الإشغل المحددة، والرصد المستمر لعدد الجسيمات، والتلوث القابل للبقاء، والضغط التفاضلي، وتغيرات الهواء، ودرجة الحرارة، والرطوبة مع حدود التنبيه/الفعل.

المراجع والمطالعات الأخرى

ISO 14644-1:2015 -تصنيف نظافة الهواء حسب تركيز الجسيمات

ISO 14644-2 -الرصد لتقديم أدلة على أداء الغرفة النظيفة المتعلقة بنظافة الهواء عن طريق تركيز الجسيمات

الاتحاد الأوروبي GMP Annex 1 (2022) -تصنيع المنتجات الطبية المعقمة

توجيهات إدارة الأغذية والأدوية للصناعة: منتجات العقاقير المعقّمة التي تُنتَج عن طريق المعالجة المعقّمة (2004)

ملخص تنفيذي

في التصنيع المنظم، لا يعد تصنيف الغرفة النظيفة تفصيل تقني -بل هو قرار تصميم أساسي يحدد عقم المنتج والامتثال التنظيمي والتكلفة الرأسمالية والمرونة التشغيلية طوال عمر المنشأة. ويهيمن تصنيفان على العمليات الصيدلانية العقيمة وعمليات التكنولوجيا الحيوية:ISO 5 and ISO 7.

وأفضل فهم للعلاقة بينهما هو أنها شراكة وليس منافسة. توفر ISO 5 البيئة فائقة النظافة اللازمة حيثما يكون المنتج المعقم معرضاً مباشرة للهواء ؛ يوفر الأيزو 7 البيئة الخلفية الوقائية التي تجعل شروط الأيزو 5 المستدامة ممكنة. والمرفق الذي يحصل على هذه الطبقات بشكل خاطئ سوف يفشل في مراقبة البيئة، ويصارع خلال عمليات التفتيش، ويعرض المرضى للخطر. والمرفق الذي يحصل عليه بالشكل الصحيح يحقق الامتثال والكفاءة وقابلية التطوير في نفس الوقت.

يوضح هذا الدليل التعريفات التقنية لأيزو 5 وأيزو 7، ويقارنها جنبًا إلى جنب، ويوضح كيف تعمل معًا في سلسلة تقسيم المناطق GMP، ويقدم إطار عمل لاتخاذ القرار العملي لاختيار التصنيف الصحيح لكل مرحلة من مراحل العملية.